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除菌過濾工藝及系統(tǒng)設(shè)計(jì)

標(biāo)簽: 折疊濾芯

過濾工藝的設(shè)計(jì)

1、除菌過濾

藥品生產(chǎn)企業(yè)在選擇除菌過濾器供應(yīng)商時(shí),應(yīng)審核供應(yīng)商提供的驗(yàn)證文件和質(zhì)量證書,確保選擇的過濾器是除菌級(jí)過濾器。藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)將除菌過濾器廠家作為供應(yīng)商進(jìn)行管理,例如進(jìn)行文件審計(jì)或工廠現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)、質(zhì)量協(xié)議和產(chǎn)品變更控制協(xié)議的簽訂等。

  • 過濾工藝設(shè)計(jì)時(shí),應(yīng)根據(jù)待過濾介質(zhì)屬性及工藝目的,選擇合適的過濾器并確定過程參數(shù):對(duì)于除菌過濾來說,什么是合適的過濾器呢?法規(guī)要求:除菌過濾工藝應(yīng)根據(jù)工藝目的,選用0.22微米(更小孔徑或相同過濾效力)的除菌級(jí)過濾器。0.1微米的除菌級(jí)過濾器通常用于支原體的去除。
  • 對(duì)無菌藥品生產(chǎn)的全過程進(jìn)行微生物控制,避免微生物污染。最終除菌過濾前,待過濾介質(zhì)的微生物污染水平一般小于等于10cfu/100ml:這條明確了過濾前,待過濾介質(zhì)的微生物水平,如果達(dá)不到這個(gè)要求,需要先通過預(yù)過濾降低微生物負(fù)荷,才能進(jìn)行除菌過濾。

 

2、過濾工藝設(shè)計(jì)需考慮的點(diǎn)

過濾器材質(zhì) 選擇過濾器材質(zhì)時(shí),應(yīng)充分考察其與待過濾介質(zhì)的兼容性。過濾器不得因與產(chǎn)品發(fā)生反應(yīng)、釋放物質(zhì)或吸附作用而對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生不利影響。除菌過濾器不得脫落纖維,嚴(yán)禁使用含有石棉的過濾器。 過濾膜的化學(xué)兼容性是指其在接觸液體時(shí)可能發(fā)生的變形、溶解、析出或強(qiáng)度改變等情況。在過濾典型的水溶液時(shí),這種情況較少發(fā)生。但在極端pH或有機(jī)溶劑存在的情況下,可能發(fā)生類似的情況。
過濾面積 合理的過濾膜面積需要經(jīng)過科學(xué)的方法評(píng)估后得出。面積過大可能導(dǎo)致產(chǎn)品收率下降、過濾成本上升;過濾面積過小可能導(dǎo)致過濾時(shí)間延長(zhǎng)、中途堵塞甚至產(chǎn)品報(bào)廢。 通常情況下,在選擇合適的過濾裝置前需要進(jìn)行Vmax小試實(shí)驗(yàn)以確定過濾膜面積。但進(jìn)行某些非堵塞性水樣液體的過濾(如某些大輸液和緩沖液)時(shí),可簡(jiǎn)單采用供應(yīng)商提供的壓力流速曲線進(jìn)行過濾面積和過濾裝置的選擇。設(shè)置一定的安全系數(shù)以保證過濾過程順利進(jìn)行。
過濾系統(tǒng)結(jié)構(gòu) 應(yīng)注意過濾系統(tǒng)結(jié)構(gòu)的合理性,避免存在衛(wèi)生死角。過濾器進(jìn)出口存在一定的限流作用。應(yīng)根據(jù)工藝需要,選擇合適的進(jìn)出口大小。 不同過濾器接口內(nèi)徑大小不同,在一定流速下的壓差也會(huì)有較大差異。另外,過濾方向不同的過濾器壓差也會(huì)有差異。
過濾器參數(shù) 選擇過濾器時(shí),應(yīng)根據(jù)實(shí)際工藝要求,確定過濾溫度范圍、最長(zhǎng)過濾時(shí)間、過濾流速、滅菌條件、進(jìn)出口壓差范圍或過濾流速范圍等工藝參數(shù),并確認(rèn)這些參數(shù)是否在可承受范圍內(nèi)。 這條規(guī)定了除菌過濾工藝必須明確過濾工藝的相關(guān)參數(shù),這些參數(shù)的確定需要進(jìn)行工藝驗(yàn)證,詳情可見上期《除菌過濾技術(shù)及應(yīng)用指南》要點(diǎn)解讀之除菌過濾驗(yàn)證

 

過濾系統(tǒng)的設(shè)計(jì)

1、序列過濾

通常通過兩個(gè)或以上相同或遞減孔徑的過濾方式,統(tǒng)稱為序列過濾:由預(yù)過濾器和除菌過濾器(在這里也可以成為終端過濾器)組成。這種組合多用于可最終滅菌產(chǎn)品。預(yù)過濾器可以使用大孔徑的膜濾芯或PP濾芯)另一種序列過濾系統(tǒng)是指在過濾工藝中經(jīng)過驗(yàn)證需要一系列(兩個(gè)或以上)的除菌級(jí)過濾器才能達(dá)到除菌效果的系統(tǒng),那么這一系列的過濾器被認(rèn)為是一個(gè)除菌單元,在使用后必須全部通過完整性測(cè)試。過濾器使用后,除菌過濾器必須全部通過完整性測(cè)試。

常見序列過濾

 

2、冗余過濾

序列過濾系統(tǒng)中,如果在最終除菌過濾器前增加一個(gè)除菌級(jí)過濾器,并且確保兩個(gè)過濾器之間無菌,以及控制過濾前介質(zhì)的微生物污染水平一般小于等于10cfu/100ml,這種情況下稱為冗余過濾系統(tǒng)。冗余過濾系統(tǒng)中,接近灌裝點(diǎn)的過濾器稱為主過濾器,其前端的過濾器則稱為冗余過濾器。由兩級(jí)除菌級(jí)過濾器串聯(lián)組成。多用于非最終滅菌產(chǎn)品。兩級(jí)除菌級(jí)過濾器都是經(jīng)過驗(yàn)證的,每級(jí)濾芯都可以單獨(dú)起到除菌過濾的效果。

常見冗余過濾

 

3、過濾系統(tǒng)設(shè)計(jì)需考慮的點(diǎn)

  1. 過濾器位置設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)該考慮有菌氣體或液體的釋放,并且根據(jù)產(chǎn)品批量、管路長(zhǎng)短、安裝和滅菌方便性等,確認(rèn)過濾器安裝的區(qū)域和位置。(解讀:為了防止在高風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域釋放有菌氣體或液體,除菌過濾器系統(tǒng)中的首級(jí)濾器應(yīng)盡可能安置在無菌區(qū)域外。而第二級(jí)過濾器可根據(jù)產(chǎn)品批量大小、管路長(zhǎng)短、滅菌和安裝方便性等,安置在C級(jí),或B級(jí),或A級(jí)區(qū)。)
  2. 應(yīng)考慮過濾器完整性測(cè)試的方便性及其給系統(tǒng)帶來的微生物污染風(fēng)險(xiǎn)。過濾器滅菌后,接觸其下游系統(tǒng)的氣體和沖洗液體必須是無菌的。
  3. 應(yīng)充分考慮系統(tǒng)滅菌的安全性和方便性。使用在線滅菌方式時(shí),應(yīng)考慮系統(tǒng)內(nèi)冷空氣及冷凝水的排放問題,從而保證系統(tǒng)溫度最低點(diǎn)也能達(dá)到預(yù)期的F0值。采用離線方法滅菌時(shí),應(yīng)充分考慮轉(zhuǎn)移和安裝過程的風(fēng)險(xiǎn)。

 

4、一次性過濾系統(tǒng)設(shè)計(jì)需考慮的點(diǎn)

  1. 需進(jìn)行使用前完整性測(cè)試或預(yù)沖洗
  2. 上游連接管路的耐壓性、下游的無菌性、下游能提供足夠的空間進(jìn)行排氣排水
  3. 如果使用一次性無菌連接裝置,應(yīng)有文件證明不會(huì)有微生物進(jìn)入污染的風(fēng)險(xiǎn)

 

5、注意事項(xiàng)

  1. 在設(shè)計(jì)除菌過濾系統(tǒng)時(shí),應(yīng)充分認(rèn)識(shí)除菌過濾工藝的局限性。由于除菌過濾器不能將病毒或支原體全部濾除,可采用熱處理等方法來彌補(bǔ)除菌過濾的不足。(解讀:在設(shè)計(jì)除菌過濾系統(tǒng)時(shí),應(yīng)充分認(rèn)識(shí)除菌過濾工藝的局限性,比如不能將病毒和支原體全部濾除)
  2. 冗余過濾系統(tǒng)使用后,如果主過濾器完整性測(cè)試通過,則冗余過濾器不需要進(jìn)行完整性測(cè)試;如果主過濾器完整性測(cè)試失敗,冗余過濾器必須通過完整性測(cè)試。(解讀:過濾器使用后,只需對(duì)后端的濾芯進(jìn)行完整性測(cè)試。只有在后端濾芯完整性測(cè)試失敗的情況下才需要對(duì)前端濾芯進(jìn)行完整性測(cè)試。其目的是為了避免濾芯完整性失敗導(dǎo)致的整批次藥品損失。)

 

序列過濾VS冗余過濾

以下情況,除菌過濾工藝被認(rèn)為是冗余過濾:

  • 兩個(gè)過濾器都是除菌級(jí)過濾器
  • 兩個(gè)過濾器之間的流體流道是無菌的
  • 到達(dá)第一級(jí)過濾器前的料液生物負(fù)荷小于10cfu/100ml
  • 兩個(gè)過濾器應(yīng)可以分別進(jìn)行完整性測(cè)試

 

冗余過濾器是法規(guī)必須要求嗎?

  • CFDA要求:盡可能采取措施降低過濾除菌的風(fēng)險(xiǎn),例如宜安裝第二只已滅菌的除菌過濾器,最終的除菌過濾濾器應(yīng)當(dāng)盡可能接近灌裝點(diǎn)。
  • FDA要求:Use of redundant sterilizing filters should be considered in many cases.
  • 歐盟要求:A second filtration via a further sterilised micro-organism retaining filter, immediately prior to filling, may be advisable.

由上可見,冗余過濾是一種降低風(fēng)險(xiǎn)的設(shè)計(jì)方式,是法規(guī)建議而并不是要求。企業(yè)應(yīng)根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估確定是否需要冗余過濾,建議加入冗余過濾。從現(xiàn)狀來看,在新車間設(shè)計(jì)時(shí),冗余過濾已成為標(biāo)配。

 

參考文獻(xiàn):
[1]《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》(2010年修訂)及附錄
[2] PDA Technical Report No.40, Sterilizing Filtration of Gases.
[3] PDA Technical Report No.26 Revised 2008, Sterilizing Filtration of Liquids.
[4] USFDA Guidance for Industry, Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing-Current Good Manufacturing Practice, 2004.
[5] EU Guidelines to Good Manufacturing Practice, Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products, 2008.
[6] http://www.dr-techgz.com.cn/Article-100717.html
[7] 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局《除菌過濾技術(shù)及應(yīng)用指南》(2018.10)

附件

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