《除菌過濾技術(shù)及應(yīng)用指南》之除菌過濾驗(yàn)證

PTFE除菌濾芯

除菌級(PES)囊式濾芯

概述

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注意事項(xiàng)

除菌過濾驗(yàn)證包含以下2類，由于除菌過濾器性能確認(rèn)和過濾工藝驗(yàn)證，兩者很難互相替代，因此應(yīng)獨(dú)立完成。

1、除菌過濾器本身的性能確認(rèn)：除菌過濾器本身的性能確認(rèn)一般由過濾器生產(chǎn)商完成。

2、過濾工藝驗(yàn)證：除菌過濾工藝驗(yàn)證可以由過濾器的使用者或委托試驗(yàn)檢測機(jī)構(gòu)（例如：過濾器的生產(chǎn)者或第三方試驗(yàn)室）完成，但過濾器使用者應(yīng)最終保證實(shí)際生產(chǎn)過程中操作參數(shù)和允許的極值在驗(yàn)證時(shí)已被覆蓋，并有相應(yīng)證明文件。

不同過濾器生產(chǎn)商的驗(yàn)證文件一般是不能相互替代的，同一生產(chǎn)商的同一材質(zhì)的除菌過濾驗(yàn)證文件往往也不能直接互換，除非有合理的聲明或文件支持。

2、如果在生產(chǎn)過程中有兩個(gè)或以上不同生產(chǎn)商提供同一材質(zhì)或者不同材質(zhì)的過濾器，或同一生產(chǎn)商的同一材質(zhì)（不同的成膜工藝）的過濾器，驗(yàn)證應(yīng)該分別進(jìn)行。這是因?yàn)橛锌赡艹赡すに嚥煌?，添加劑不同，膜的結(jié)構(gòu)可能并不完全相同。

目的

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注意事項(xiàng)

模擬實(shí)際生產(chǎn)過濾工藝中的最差條件（解讀：過濾溫度相對越高，過濾時(shí)間越長，批量越大，壓差越高越是最差條件），過濾含有一定量挑戰(zhàn)微生物的產(chǎn)品溶液或者產(chǎn)品替代溶液，以確認(rèn)除菌過濾器的微生物截留能力。

在進(jìn)行細(xì)菌截留試驗(yàn)測試前，活度實(shí)驗(yàn)（生存性實(shí)驗(yàn)），確認(rèn)挑戰(zhàn)微生物于工藝條件下在藥品中的存活情況，以確定合理的細(xì)菌挑戰(zhàn)方法。

1、應(yīng)先獲得最差條件下的可提取物數(shù)據(jù)，將其用于藥品的安全性評估?？商崛∥锓从沉私鑫锏淖畲罂赡埽瑹o論是否要做浸出物試驗(yàn)，可提取物的測試和評估都非常重要。（解讀：可提取物是一定要做的，浸出物可以根據(jù)可提取物的測試和評估其風(fēng)險(xiǎn)，如果當(dāng)風(fēng)險(xiǎn)不可忽略時(shí)，浸出物的測試也是不可避免的。）

2、用于測試的模型溶劑應(yīng)能夠模擬實(shí)際的藥品處方，同時(shí)與過濾器不應(yīng)有化學(xué)兼容性方面的問題。通常應(yīng)具有與產(chǎn)品相同或相似的理化性質(zhì)，如pH值、極性或離子強(qiáng)度等。（解讀：根據(jù)配方中的理化性質(zhì)(pH，有機(jī)溶質(zhì)/溶劑)和占比選擇模型溶劑，通常所選模型溶劑提取能力比實(shí)際配方更強(qiáng)。）

3、使用最長過濾時(shí)間、最高過濾溫度、最多次蒸汽滅菌循環(huán)、增加伽瑪輻射的次數(shù)和劑量都可能會(huì)增加可提取物水平。（解讀：可提取物的檢測影響因素比較多，平行對比測試的條件需要保持一致。）

4、可提取物試驗(yàn)應(yīng)使用滅菌后的濾器來完成。用于試驗(yàn)的過濾器盡量不進(jìn)行預(yù)沖洗。

5、可提取物和浸出物的檢測需要采用定性和定量結(jié)合的方法。

6、在完成可提取物或者浸出物試驗(yàn)后，應(yīng)針對過濾器可提取物或浸出物的種類和含量，結(jié)合藥品最終劑型中的濃度、劑量大小、給藥時(shí)間、給藥途徑等對結(jié)果進(jìn)行安全性評估，以評估可提取物和浸出物是否存在安全性風(fēng)險(xiǎn)。

化學(xué)兼容性試驗(yàn)的研究目的

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注意事項(xiàng)

用來評估在特定工藝條件下，待過濾介質(zhì)對過濾裝置的化學(xué)影響

1、化學(xué)兼容性試驗(yàn)應(yīng)涵蓋整個(gè)過濾裝置，不只是濾膜。（解讀：除了濾膜，其外殼骨架、密封圈、支撐導(dǎo)流層均需要考慮。）
2、應(yīng)考慮率最差工藝條件（過濾流速、接觸時(shí)間和溫度等）。

3、化學(xué)兼容性試驗(yàn)檢測項(xiàng)目一般包括：過濾器接觸待過濾介質(zhì)前后的目視檢查；過濾過程中流速變化；濾膜重量/厚度的變化；過濾前后起泡點(diǎn)等完整性測試數(shù)值的變化；濾膜拉伸強(qiáng)度的變化；濾膜電鏡掃描確認(rèn)等。

描述

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1、待過濾介質(zhì)中的某些成分粘附在濾器上的過程，可能影響待過濾介質(zhì)的組成和濃度。（解讀：吸附實(shí)驗(yàn)的目的就是考察濾膜或?yàn)V芯是否會(huì)帶走藥液中的關(guān)鍵成分，從而影響最終產(chǎn)品的質(zhì)量。）
2、過濾器中吸附性的材料包括濾膜、外殼和支撐性材料。流速、過濾時(shí)間、待過濾介質(zhì)濃度、防腐劑濃度、溫度和pH值等因素都可能影響吸附效果。（解讀：通常情況下，吸附實(shí)驗(yàn)通常分兩個(gè)階段，第一階段是在實(shí)驗(yàn)室縮小規(guī)模下來確認(rèn)過濾器對介質(zhì)的吸附程度，第二階段是在放大或者生產(chǎn)規(guī)模下做進(jìn)一步確認(rèn)。）

概述

流程

1. 1、應(yīng)明確過濾器使用后完整性測試的潤濕介質(zhì)。
   2、如果采用的潤濕介質(zhì)為藥液，則應(yīng)進(jìn)行產(chǎn)品相關(guān)完整性標(biāo)準(zhǔn)的驗(yàn)證以支持該標(biāo)準(zhǔn)的確定。
   3、實(shí)驗(yàn)室規(guī)模下按比例縮小的研究是產(chǎn)品完整性試驗(yàn)的第一部分。第二部分是在實(shí)際工藝條件下定期監(jiān)測產(chǎn)品起泡點(diǎn)或者產(chǎn)品擴(kuò)散流的趨勢，作為驗(yàn)證的一部分。

   解讀：完整性測試不同法規(guī)要求見下表格：

完成過濾工藝的驗(yàn)證之后，還應(yīng)當(dāng)定期評估產(chǎn)品性質(zhì)和工藝條件，以確定是否需要進(jìn)行再驗(yàn)證。

至少（但不限于）對以下內(nèi)容進(jìn)行評估，以決定是否需要開展再驗(yàn)證：
1. 單位面積的流速高于已驗(yàn)證的流速
2. 過濾壓差超過被驗(yàn)證壓差
3. 過濾時(shí)間超過被驗(yàn)證的時(shí)間
4. 過濾面積不變的情況下提高過濾量
5. 過濾溫度變化
6. 產(chǎn)品處方改變
7. 過濾器滅菌條件或者滅菌方式改變
8. 過濾器生產(chǎn)商改變，過濾器生產(chǎn)工藝的變更，或者過濾器的膜材或結(jié)構(gòu)性組成發(fā)生改變